Contenu

Recherche avancée
22 sept.

Vous êtes ici : Accueil SPCMIB > Equipe MoNALISA > Lipides Bioactifs

Lipides Bioactifs

Le thème

Ce thème de recherche porte sur la chimie en lien avec la biologie deux grande familles de lipides bioactifs
 
  • Les sphingolipides, constituants membranaires ubiquitaires, sont aussi des médiateurs essentiels de la transduction du signal impliqués dans diverses réponses cellulaires. L’altération de leur métabolisme est associée à de nombreuses pathologies, tel que le cancer ou les maladies neurodégénératives, offrant autant d’opportunités thérapeutiques.

  • Les lipides polyacétyléniques représent une vaste famille de composés marins. Ils se caractérisent par la présence le long d'un squelette linéaire de fragments alcynylcarbinols. Ce motif acétylénique est associé à leurs propriétés immunosuppressive, antifongique, antiparasitaire et antitumorale. L'exploration chimique de la variation structurale et du mode d'action de ces lipides marins ouvre des perspectives inédites.

Les axes et résultats marquants

Les sphingolipides sont abordés selon trois axes principaux :
 
  • C-alkyl iminosucres chaperons de la glucocérébrosidase
Basé sur la méthodologie de synthèse énantiosélective d'iminosucres développée au laboratoire, cet axe vise le développement de nouveaux chaperons pharmacologiques de la glucocérébrosidase (GBA) agissant au niveau du système nerveux central. Cette piste est basée sur la mise à jour d’inhibiteurs de la GBA de type C-alkyliminosucre. En lien avec la maladie de Gaucher, elle cible les synucléopathies, comme la maladie de Parkinson, qui ont été récemment reliées à l’expression d’une GBA mutante présentant un défaut de repliement.
 
  • Chimie et biologie de la jaspine B
La jaspine B est une anhydrophytosphingosine d'origine marine. Cet analogue de sphingolipide présente une forte cytotoxicité associée à la structure cyclique de sa tête polaire. Les différentes voies de synthèse développées au laboratoire ont permis de montrer que la jaspine B et ses analogues déclenchent l'apoptose en augmentant les taux cellulaires en céramide suite à l'inhibition de sa conversion en sphingomyéline.
 
  • Nouveaux antagonistes de la protéine CERT
CERT est responsable de l’acheminement du céramide du réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi, site de la synthèse de novo de la sphingomyéline. Son expression est un déterminant de la sensibilité des cellules canéreuse aux agents chimiothérapeutiques. CERT est aussi une cible émergente dans les affections neurodégénératives. Nous avons développé des outils indédits d'évaluation in vitro et in silico de la liaison au domaine START de CERT. La jaspine B a été inentifiée comme le premier ligand de CERT d'origine naturelle. Un test de criblage homogène par lecture de FRET a été mis au point. Il a permis la pemière quantification de la liaison de dérivés de la famille des HPA-12 à la protéine. Ces travaux ouvrent la voies au développement d’antagonistes de CERT en tant qu’agent de re-sensibilisation de cellules cancéreuses multi-resistantes.
 

 
  • Nouveaux pharmacophores cytotoxiques bio-inspirés de type alcynylcarbinol chiral 
Nous avons mis en oeuvre avec le Pr. R. Chauvin la première étude systématique guidée par la chimie de synthèse des relations strucutre-activité dans cette série. Des altérations clés du composé de référence (S)-icos-(4E)-en-1-yn-3-ol ont permis d'augmenter son activité cytotoxique de l'ordre de 150 fois.  Une influence critique de la configuration du centre carbinol entièrement inédite a notamment été observée. Une méthodologie de synthèse asymétrique du motif alcynylcarbinol, appliquées depuis aux dérivés de symmétrie C2, a rendu possible cette étude.
 

Les publications principales

  • Chemistry and biology of HPAs, a family of Ceramide trafficking inhibitors. Dusan Berkes, Adam Daïch, Cécile Santos, Stéphanie Ballereau and Yves Génisson, Chem. Eur. J., 2016, 22, 17514-17525. Voir
  • Asymetric synthesis and binding study of novel long-chain HPA-12 analogues as potent lignads of the ceramide transfer protein CERT. Andrej Duris, Adam Daïch, Cécile Santos, Laurence Fleury, Frédéric Ausseil, Frédéric Rodriguez, Stéphanie Ballereau, Yves Génisson and Dusan Berkes, Chem. Eur. J. 2016, 22, 6676-6686. Voir
  • Asymmetric synthesis and biological evaluation of natural or bio-inspired cytotoxic C2-symmetrical lipids with two terminal chiral alkynylcarbinol pharmacophores. Dymytrii Listunov, Isabelle Fabing, Nathalie Saffon-Merceron, Hafida Gaspard, Yulian Volovenko, Valérie Maraval, Remi Chauvin, Yves Génisson, J. Org. Chem. 2015, 80, 5386-5394. Voir
 

Date de mise à jour 19 mai 2017


Collaborations

  • Pr. R. Chauvin (Toulouse)
  • Pr. T. Levade (Toulouse)
  • Pr. P. Compain (Strasbourg)
  • Dr. D. Berkes (Slovaquie)
  • Dr. A. Daïch (Le Havre)
  • Dr. P. Calsou (Toulouse)
  • Dr. E. Joly (Toulouse)

Soutiens

  • Financement par la Fondation ARC du stage post-doctoral de Melle Pauline Rullière
  • Projet "Nouveaux dendrimères polypharmacophoriques pour une stratégie thérapeutique duale innovante contre la maladie de Gaucher" financé par l'association Vaincre les Maladies Lysosomales
  • Obtention d'un financement Emergence Cancéropole GSO : Identification et validation des cibles pharmacologiques de la Jaspine B
  • Financement par l'ANR : Projet PPTases


Université Toulouse III - Paul Sabatier - 118 route de Narbonne 31062 TOULOUSE CEDEX 9 téléphone +33 (0)5 61 55 66 11
Université de Toulouse Université Toulouse III - Paul Sabatier