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22 nov.

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PNASM, Molécules Bioinspirées

Le thème

En s'inspirant de produits naturels issus du monde végétal ou marin, l’équipe conçoit, synthétise et étudie les propriétés physico-chimiques et biologiques de dérivés phénoliques fonctionnalisés, de beta-dicarbonyles et d'endoperoxydes substitutés et d'alcaloïdes marins.  Les pathologies visées sont les cancers, les maladies cardiovasculaires, la tuberculose et le paludisme.

Les axes et résultats marquants

Ce thème se décline en trois axes principaux:
  • Systèmes phénoliques, cinnamiques et dérivés
Le stress oxydant jouant un rôle clé dans le développement de l'athérosclérose, l'équipe utilise son savoir-faire en chimie des dérivés phénoliques pour concevoir et synthétiser des antioxydants innovants qui possédent des propriétés duales (cytoprotection, piégeurs de carbonyles, antiinflammatoires....)

Les études de relations structure-activités (antiradicalaires, antioxydantes et cytoprotectrices contre la toxicité des LDL oxydées) ont montré l'importance de l'hydroxyle en position para et de la nature de la  fonctionnalisation.  En particulier, la BVH (schéma) étudiée in vivo sur des souris apo E -/- réduit de 55% la formation de la plaque d'athérome.

  •  Agents antituberculeux
Des systèmes cinnamiques ont été différemment subsitutés et fonctionalisés.  Parmi les molécules synthétisées, beaucoup présentent des activités prometteuses (CMI de l'ordre du µM sur H37Rv), un index de sélectivité pouvant s'élever jusqu'à 560 pour le meilleur et une "drugabilité" satisfaisante (PSA=50-80A2) .

  • Agents antipaludiques
Nous nous intéressons à des endoperoxydes naturels issus d’Eucalyptus grandis ou de Myrtacées, appelés facteurs G (G1, G2, G3) agissant en tant que phytohormones et régulateurs de croissance dans la plante. Ces composés possédant un pont peroxyde cyclique peuvent être comparés à l’artémisinine, composé naturel venant de la pharmacopée chinoise ou à ses dérivés et analogues comportant un trioxane ou un trioxolane.  La synthèse des facteurs est basée sur une réaction d’autoxydation des précurseurs dans la forme diénol, eux-mêmes obtenus lors d’une réaction de type Knoevenagel entre l’acide syncarpique et un aldéhyde permettant la variation des substituants R1, R2.

De nombreux analogues ont été synthétisés et évalués contre le paludisme ; des molécules hybrides endoperoxyde/ 4-amino-quinoléine se sont avérées particulièrement intéressantes.

Etude de l’autoxydation par une approche combinée « spin trapping/RPE » et spectrométrie de masse (collaboration avec B. Tuccio)
     
Un mécanisme radicalaire faisant intervenir la voie B a pu être proposé sur la base à la fois des spectres RPE obtenus et sur la base masse tandem (MS/MS) par ionisation electrospray en mode positif et négatif. de la caractérisation des adduits de spin par spectrométrie de masse.
   
Etude du chemin réactionnel de l’autoxydation sous GAUSSIAN, au niveau B3LYP/6-311+G(d,p)

Les chemins à l’état singulet et triplet sont calculés (au niveau B3LYP/6-311+G(d,p) ) ; un croisement de spin est effectivement possible sur la géométrie d’un biradical ayant la même géométrie et même niveau énergétique à l’état triplet et singulet couche ouverte.


  • Alcaloides marins et systèmes N-héteroaromatiques
L’équipe s’intéresse plus particulièrement à deux familles d’alcaloïdes tant d’un point de vue synthèse totale que synthèse d’analogues pour définir de nouveaux agents anticancéreux. Dans le cas des pyrroloquinolines dont la wakayine et la tsitsikammamine, nous étudions des inhibiteurs potentiels d’IDO (indoleamine dioxygénase) pouvant avoir une application en immunothérapie.
 
Dans la famille de la granulatimide et de l’isogranulatimide, les dérivés développés visent à inhiber la Chk1, une enzyme intervenant au niveau du checkpoint G2 constituant lui-même un élément clé de la régulation du cycle cellulaire.

Les principales publications


Date de mise à jour 3 mai 2016


Collaborations

  • Dr. A. Nègre-Salvayre (I2MC, Toulouse)
  • Pr. R. Kiss (ULB, Bruxelles)
  • Pr. A. Valentin (Pharmadev, Toulouse)
  • Dr. L.  Mourey (IPBS, Toulouse)
  • Dr. B. Tuccio-Lauricella (Lab. Chimie Provence, équipe SACS, Marseille)

Faits marquants

BVH constitue le premier exemple d'agent antioxydant et piégeur de carbonyle d'intérêt contre l'athérosclérose

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