Le thème

Ce thème de recherche concerne la conception par approche in silico et la synthèse de systèmes hétérocycliques non naturels pour leur activité potentielle sur  des cibles protéiques d'intérêt  produites au sein de l’équipe ou fournies par nos collaborateurs.

Les axes et résultats marquants


  • Inhibiteurs potentiels des voies enzymatiques impliquées dans le système FAS II - Développement d'antituberculeux. (contact : M. Baltas, Ch. Lherbet)

A partir de la structure RX de InhA co-cristallisée avec le triclosan et le GEQ, deux composés très actifs, nous avons conçu et étudié deux grandes familles de composés :
a) les dérivés basés sur le noyau triazole analogues du triclosan
 
         
Une soixantaine de triazoles « simples » et a-carbonylés ont été synthétisés par cycloaddition 1,3-dipolaire de type Huisgen assistée par le cuivre. Lors de la synthèse des a-cétotriazoles, nous avons mis en évidence la formation de l'a,b-dicétotriazole correspondant.  Les a-cétotriazoles et les a,b-dicétotriazoles  possèdent aucune activité inhibitrice sur InhA (protéine surexprimée, produite et purifiée au laboratoire). Cependant, les triazoles « simples » présentent une inhibition de InhA pouvant atteindre 75% à 50 µM.
 
b) les dérivés de fluorène portant des motifs de type succinimide, pyrrolidinone et pyrrolidine analogues du GEQ.
  • Conception et synthèse des ligands du récepteur du GIP (GIPR) en tant qu’outils thérapeutique et diagnostique. (contact : Michel Baltas, Joelle Azéma-Despeyroux)
Le rôle premier du GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) est de réguler, par activation de son récepteur couplé aux protéines G, l’homéostasie glucidique et lipidique. Le GIP stimule la lipogénèse, améliore l'absorption des acides gras et peut donc potentiellement augmenter l'adiposité. Le GIPR étant surexprimé par certaines cellules cancéreuses, il représente une cible thérapeutique et diagnostique potentielle . A ce jour, il n’existe pas de ligands synthétiques du GIPR utilisables in vivo pour le bloquer, le stimuler ou le détecter. Différents ligands synthétiques du récepteur au GIP ont été conçus et synthétisés en combinant  le « rational drug design » et le « fragment-based drug design » autour de la brique moléculaire «6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone».  En effet, le motif quinolone représente une des structures les plus courantes dans la recherche de molécules médicinales avec de nombreuses applications en tant qu’agents antibactériens, antituberculeux, antiprolifératifs, anticancéreux, antagonistes ou agonistes de récepteurs transmembranaires.
Certains de ces dérivés de type quinolones sont également actifs contre le virus de l'Herpès. Ils abaissent le taux d'infection par le virus d'un facteur 10.
 

Les principales publications

Design, synthesis and evaluation of new GEQ derivatives as inhibitors of InhA enzyme and Mycobacterium tuberculosis growth.
Aurélien Chollet, G. Mori, Ch. Menendez, F. Rodriguez, I. Fabing,  M.R. Pasca,  J. Madacki,  J. Kordul, P. Constant, A. Quémard, V. Bernardes-Génisson, Ch. Lherbet, M. Baltas. Eur. J. Med. Chem, 2015, 101, 218-235.
Distinct CCK-2 Receptor Conformations Associated with β-Arrestin-2 Recruitment or Phospholipase-C Activation Revealed by a Biased Antagonist.
R. Magnan, Ch. Escrieut, V. Gigoux, K. De, Pascal Clerc, Fan Niu, Joelle Azema, Bernard Masri, Arnau Cordomi, Michel Baltas, Irina G. Tikhonova, and Daniel Fourmy. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 2560–2573.