Le thème

Ce thème porte sur deux maladies de surcharge lysosomale : la maladie de Gaucher due à une déficience de la β-glucocérébrosidase et la maladie de Pompe due à une déficience de l'α-glucosidase acide.

Contre les maladies de surcharges lysosomales, il existe deux grandes stratégies chimiothérapeutiques :

  • la thérapie par chaperons pharmacologiques, ligands capables de restaurer l’activité d’enzymes présentant un défaut de repliement (β-glucocérébrosidase pour la maladie de Gaucher, α-glucosidase pour la maladie de Pompe)

  • la thérapie utilisant des inhibiteurs de l’enzyme catalysant la production du composé s’accumulant dans le lysosome (glucosylcéramide synthase pour la maladie de Gaucher).

Résultats marquants

  • Identification et développement de chaperons pharmacologiques de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase
Une nouvelle voie de synthèse asymétrique de pyrrolidines C-alkylées a été développée. La cyclisation intramoléculaire d'une allènamine énantiomériquement enrichie conduit à une pyrroline avec transfert de la chiralité axiale vers la chiralité centrée. Deux pyrrolidines C-alkylées énantiomères ont montré une augmentation de l’activité enzymatique sur fibroblastes de malades de Gaucher. Le potentiel de cette nouvelle voie de synthèse pour obtenir de nouveaux ligands de la β-glucocérébrosidase est actuellement étudié.
Peu de chaperons pharmacologiques de l’α-glucosidase contre la maladie de Pompe sont connus. Un projet est développé avec l'IPBS propose la conception d’un test de liaison enzyme/ligand via la technologie de « DNA Tethered Particule Motion ». Pour cela, des oligonucléotides fonctionnalisés par un ligand connu de la GAA (D-DNJ N-alkylée) ont été synthétisés afin de réaliser une identification par compétition. Une biopuce a été préparée et les tests de validation sont en cours de réalisation.
 
  • Chaperons multivalents de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase

Il existe quelques exemples de chaperons pharmacologiques multivalents de l'enzyme β-glucocérébrosidase et aucun de l’α-glucosidase.
Des chaperons pharmacologiques clickables de la β-glucocérébrosidase (pyrrolidines N-alkylées) et de l’α-glucosidase (L- et D-DNJ N-alkylées) ont été synthétisés et greffés à la surface de plateformes multivalentes de valence et typologie variées. Ces composés multivalents ont été synthétisés et évalués sur les enzymes recombinantes de β-glucocérébrosidase et de l’α-glucosidase. Les évaluations sur fibroblastes de malades de Gaucher et de Pompe sont en cours.

Publications récentes

  • Multivalent pyrrolidines acting as pharmacological chaperones against Gaucher disease. Borie-Guichot, M. ; Tran, M. L. ; Garcia, V.  ; Oukhrib, A. ; Rodriguez, F. ; Turrin, C.-O. ; Levade, T. ; Génisson, Y. ; Ballereau, S. ; Dehoux, C. Bioorg. Chem., 2024, 146, 107295.
  • Phosphorus dendrimers for metal-free ligation: design of multivalent pharmacological chaperones against Gaucher disease. Tran, M. L. ; Borie-Guichot, M. ; Garcia, V. ; Oukhrib, A. ; Génisson, Y. ; Levade, T. ; Ballereau, S. ; Turrin, C.-O. ; Dehoux, C. Chem. Eur. J., 2023, e202301210 (Hot Paper in Open Access).
  • Pharmacological chaperone therapy for Pompe disease. Borie-Guichot, M.; Tran, M. L. ; Génisson, Y. ; Ballereau, S. ; Dehoux, C. Molecules, 2021, 26, 7223.
  • Second-Generation Pharmacological Chaperones: Beyond Inhibitors. Tran, M. L. ; Génisson, Y. ; Ballereau, S. ; Dehoux, C. Molecules 2020, 25, 3145.
  • Concise asymmetric synthesis of new enantiomeric C-alkyl pyrrolidines acting as pharmacological chaperones against Gaucher disease. Castellan, T. ; Garcia, V. ; Rodriguez, F. ; Fabing, I. ; Shchukin, Y. ; Tran, M. L. ; Ballereau, S. ; Levade, T. ; Génisson, Y. ; Dehoux-Baudoin, C. Org. Biomol. Chem., 2020, 18, 7852.