SySMiC, Thématiques

En collaboration avec différentes équipes en France ou à l’étranger, notre équipe est impliquée dans le développement de différents types d’inhibiteurs ciblant différentes pathologies telles que la tuberculose.

Selon le récent rapport de l’Organisation Mondiale pour la Santé (OMS), la tuberculose (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) touche près de 10 millions de personnes dans le monde. L'émergence de souches mycobactériennes résistantes aux médicaments, comme la tuberculose multi-résistante (TB-MDR), la tuberculose ultra-résistante (TB-XDR) et la tuberculose totalement résistante aux médicaments (TB-TDR), augure d'une incidence croissante, conduisant à une augmentation du nombre de victimes. Au cours des 40 dernières années, peu de médicaments antituberculeux, notamment la bédaquiline, le délamanide et le prétomanide ont été approuvés par l'US-FDA pour la TB-MR, mais déjà des résistances apparaissent. C’est pourquoi il est nécessaire d’identifier d’autres molécules capables d’éradiquer la tuberculose. Les enzymes impliquées dans la biosynthèse des acides mycoliques représentent des cibles cellulaires privilégiées pour la découverte de nouveaux antituberculeux, en particulier les protéines appartenant au système de synthèse des acides gras (FASII), qui n'est pas présent chez les humains. L'une d'entre elles, l'enzyme InhA, essentielle à la survie de Mtb, est particulièrement étudiée dans notre groupe.

Design et synthèse d’inhibiteurs de type GEQ contre l’enzyme InhA :

Premiers inhibiteurs biaryl-éthers macrocycliques de InhA :

Une structure PDB (1P45a) a montré que deux molécules de triclosan pouvaient se lier dans le site de liaison de la protéine InhA. A partir de cette structure, deux macrocycles basés sur la structure du triclosan ont été synthétisés et évalués contre InhA et des souches mycobactériennes. Une d'entre elles, appelée M02, a montré une activité inhibitrice intéressante contre l'enzyme InhA (Bioorg. Chem. 2020, 95, 103498).

Design des inhibiteurs macrocycliques :

 

Basé sur ce résultat, différentes molécules macrocycles seront conçues. La modulation de la structure chimique de ces inhibiteurs macrocycliques est guidée par modélisation moléculaire et repose sur des cycles itératifs de synthèse/évaluation/optimisation par docking.

Au fil des ans, les chimistes organiciens ont mis au point des méthodes pour synthétiser des macrocycles afin de favoriser l’événement de cyclisation par rapport à l’événement d’oligomérisation indésirable. Dans ce but, l’utilisation de milieux confinés, comme des systèmes biologiques ou autres, peut représenter une stratégie pertinente. En effet, les cavités associées à des systèmes confinés peuvent induire des contraintes stériques essentielles via une pré-organisation adéquate de la molécule précurseur acyclique avant la promotion du processus de macrocyclisation. Le confinement devrait favoriser la proximité de groupements fonctionnels complémentaires dans une même molécule et faciliter la réaction de fermeture cyclique intramoléculaire pour créer un nouveau ligand avec des propriétés de liaison renforcées avec la cible.