Le thème principal

Ce thème de recherche porte sur la chimie en lien avec la biologie de plusieurs séries de lipides bioactifs, dont les sphingolipides et :
 
  • Les lipides polyacétyléniques, une vaste famille de composés marins. Ils se caractérisent par la présence le long d'un squelette linéaire de fragments alcynylcarbinols. Ce motif acétylénique est associé à leurs propriétés immunosuppressive, antifongique, antiparasitaire et antitumorale. L'exploration chimique de la variation structurale et du mode d'action de ces lipides marins ouvre des perspectives inédites.

Les pistes et résultats marquants

Les lipides polyacétyléniques sont abordés selon deux pistes principales :
 
  • Nouveaux pharmacophores cytotoxiques bio-inspirés de type alcynylcarbinol chiral 
Nous avons mis en oeuvre (collaboration  R. Chauvin/V. Maraval-LCC et S. Britton-IPBS) la première étude systématique guidée par la chimie de synthèse des relations strucutre-activité dans cette série. Quelques modifications clés d'un composé naturel de référence ont permis d'augmenter son activité cytotoxique d'un facteur 1000, grâce en particulier à l'extension du pharmacophore dialcynylcarbinol par conjugaison.  Une influence critique de la configuration du centre carbinol entièrement inédite a notamment été observée.

Pour renforcer leur potentiel pharmacologique, nous avons développé une nouvelle série conjuguée aromatique. Grâce à une voie de synthèse modulable nous avons synthétisé près de 50 dérivés de cette famille en variant la géométrie de la molécule, la nature de la chaîne lipophile, la présence de substituants sur le cycle aromatique ou sa nature, en introduisant divers hétérocycles. Des dérivés très actifs protégés métaboliquement par la présence de substituants fluorés ont été obtenus donnant lieu à un dépôt de brevet.
LAC
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L'approche a été adaptée à la synthèse de sondes clickables exploitées en imagerie cellulaire par chimie click in cellulo, ainsi qu’en chémoprotéomique. Ceci a contribué à la découverte de leur mode d'action inédit. Ces composés qui agissent comme des prodrogues (collaboration S. Britton-IPBS) oxydées de manière énantiospécifique par des déshydrogénases/réductases à chaîne courte (SDR). Les dialcynylcétones résultantes inactivent irréversiblement diverses protéines cellulaires par addition sur les chaînes latérales des cystéines et les lysines. Cela conduit à un stress du Reticulum Endoplasmique et au blocage du système ubiquitine-protéasome aboutissant à la mort cellulaire par apoptotose.
 
  • Nouvelles molécules anti-mycobactériennes bio-inspirés de type alcynylcarbinol lipidique
Selon une démarche similaire, nous avons également conduit une étude des relations structure-activité du falcarindiol, lipide bioactif qui présente une activité anti-mycobactérienne modeste associée à une cytotoxicité significative pour les cellules de mammifère (collaboration R. Chauvin/V. Bernardes-Génisson-LCC et H. Marrakchi-IPBS). Nous avons ainsi pu obtenir des composés de structure plus simples présentant une cytotoxicité fortement atténuée et une activité anti-mycobactérienne de l'ordre de celle de principes actifs antituberculeux.

Les autres actions en collaboration

  • PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeric molecule) contre la DNA-PK, une kinase essentielle à la réparation des Cassures Double-Brin de l’ADN : collaboration avec S. Britton-IPBS, financement Ligue Régionale contre le Cancer.
  • Inhibiteurs duals de la phosphorylation oxydative mitonchodriale ciblant les cellules initiatrices de rechutes dans la maladie résiduelle des leucémies aigues myéloides : collaboration J.-E. Sarry-CRCT, finacement Cancéropole Grand Sud-Ouest.
  • Inhibiteurs de PPTases (PhosphoPantéthéinylTansférases) mycobactériennes comme agents anti-infectieux (collaboration L. Mourey/L. Maveyraud-IPBS), financement ANR.

Les publications récentes

  • SDR enzymes oxidize specific lipidic alkynylcarbinols into cytotoxic protein-reactive species. Pascal Demange, Etienne Joly, Julien Marcoux, Patrick R. A. Zanon, Dymytrii Listunov, Pauline Rullière, Cécile Barthes, Céline Noirot, Jean-Baptiste Izquierdo, Alexandrine Rozié, Karen Pradines, Romain Hee, Maria Vieira de Brito, Marlène Marcellin, Remy-Felix Serre, Olivier Bouchez, Odile Burlet-Schiltz, Maria C. F. Oliveira, Stéphanie Ballereau, Vania Bernardes-Génisson, Valérie Maraval, Patrick Calsou, Stephan M. Hacker, Yves Génisson, Remi Chauvin, Sébastien Britton. eLife 2022, 11:e73913.
  • Phosphopantetheinyl transferase binding and inhibition by amidino-urea and hydroxypyrimidinethione compounds. Coralie Carivenc, Laurent Maveyraud, Claire Blanger, Stéphanie Ballereau, Coralie Roy-Camille, Minh Chau Nguyen, Yves Génisson, Christophe Guilhot, Christian Chalut, Jean-Denis Pedelacq, Lionel Mourey. Scientific Reports 2021, 11:18042.