Lipides Bioactifs

Ce thème de recherche porte sur la chimie en lien avec la biologie de plusieurs séries de lipides bioactifs, dont les sphingolipides et :
 

Les lipides polyacétyléniques sont abordés selon deux pistes principales :
 

Nous avons mis en oeuvre (collaboration  R. Chauvin/V. Maraval-LCC et S. Britton-IPBS) la première étude systématique guidée par la chimie de synthèse des relations strucutre-activité dans cette série. Quelques modifications clés d'un composé naturel de référence ont permis d'augmenter son activité cytotoxique d'un facteur 1000, grâce en particulier à l'extension du pharmacophore dialcynylcarbinol par conjugaison.  Une influence critique de la configuration du centre carbinol entièrement inédite a notamment été observée.

Pour renforcer leur potentiel pharmacologique, nous avons développé une nouvelle série conjuguée aromatique. Grâce à une voie de synthèse modulable nous avons synthétisé près de 50 dérivés de cette famille en variant la géométrie de la molécule, la nature de la chaîne lipophile, la présence de substituants sur le cycle aromatique ou sa nature, en introduisant divers hétérocycles. Des dérivés très actifs protégés métaboliquement par la présence de substituants fluorés ont été obtenus donnant lieu à un dépôt de brevet.

L'approche a été adaptée à la synthèse de sondes clickables exploitées en imagerie cellulaire par chimie click in cellulo, ainsi qu’en chémoprotéomique. Ceci a contribué à la découverte de leur mode d'action inédit. Ces composés qui agissent comme des prodrogues (collaboration S. Britton-IPBS) oxydées de manière énantiospécifique par des déshydrogénases/réductases à chaîne courte (SDR). Les dialcynylcétones résultantes inactivent irréversiblement diverses protéines cellulaires par addition sur les chaînes latérales des cystéines et les lysines. Cela conduit à un stress du Reticulum Endoplasmique et au blocage du système ubiquitine-protéasome aboutissant à la mort cellulaire par apoptotose.
 

Selon une démarche similaire, nous avons également conduit une étude des relations structure-activité du falcarindiol, lipide bioactif qui présente une activité anti-mycobactérienne modeste associée à une cytotoxicité significative pour les cellules de mammifère (collaboration R. Chauvin/V. Bernardes-Génisson-LCC et H. Marrakchi-IPBS). Nous avons ainsi pu obtenir des composés de structure plus simples présentant une cytotoxicité fortement atténuée et une activité anti-mycobactérienne de l'ordre de celle de principes actifs antituberculeux.